上述反应得到的不同取代的2-氨基-1,3,4-噻二唑结构与各种长度的脂肪二酸发生缩合,最后转化成异羟肟酸。 合成过程共得到40个新化合物,其中目标化合物22个,新中间体18个均通过核磁共振氢谱、电喷雾质谱或高分辨质谱等方法进行了结构确证。采用HDACs试剂盒对所有目标化合物进行初步活性筛选,结果显示多数噻二唑类异羟肟酸衍生物对HDACs有较好的抑制作用,其中化合物6i、或者6d、6j、6n、6m、6o和6k抑制HDACs的活性与SAHA相当,IC50值均在0.5μM以下。上述结果说明,1,3,4-噻二唑基团与异羟肟酸基团之间有5或6个亚甲基时抑酶活性较高。对于抑酶活性较高的噻二唑类化合物6i、6d、6j和6n又进行了抗肿瘤细胞增殖活性测试,初步研究发现这四个化合物对高表达HDACs的人MDA-MB-231乳腺癌细ZD6474 花费胞系和人K562慢性粒细胞白血病细胞系均具有抗增殖活性。
帕比司他是Novartis公司研制的异羟肟酸类小分子组蛋白去乙酰酶抑制剂,临床上作为罕见病用药,用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。本文以苯肼和5-氯-2-戊酮为起始原料,经过缩合、分子内成环以及重排反应后得到关键中间体2-甲基色胺。以(E)-4-甲基肉桂酸甲酯为原料,经NBS溴化,得到另一中临床试验间体(E)-4-溴甲基肉桂酸甲酯。然后,2-甲基色胺与(E)-4-溴甲基肉桂酸甲酯发生N-烷基化反应,制得(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐。最后,(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐与过量的羟胺溶液发生胺解反应制得目标产物帕比司他,总收率30.6%。该工艺路线原料价廉易得,反应条件温和,有一定的应用价值。