86%(3/7),特异性为99.58%(238/239)。结论:非小细胞肺癌中转移灶可以预测原发灶ROS1融合基因情况,在难以取得原发灶的情况下转移灶可以作为ROS1融合基因测的备选手段。
目的:根据WHO(2015版)肺肿瘤组织学分类标准,探讨军事医学科学院附属医院肺肿瘤的病理类型及分布特点。方法:收集2010年11月1日至2015年3月31日病理诊断2

771例肺肿瘤,复习其临床资料、HE切片及免疫组织化学切片。按WHO(2015版)分类标准进行病理诊断及分类。结果:2 771例肺肿瘤中多数为男性1 671例(60.30%),少数为女性1 100例(39.70%);左肺1 286例(46.41%)、右肺1 456例(52.54%)、双肺29例(1.05%);年龄16~91岁。腺癌1 622例(58.53%)、鳞癌424例(15.30%)、腺鳞癌32例(1.15%)、神经内分泌肿瘤465例(16.78%)、大细胞癌19例(0.69%)、梭形细胞癌1例(0.04%)、巨细胞癌1例(0.04%)、癌肉瘤17例(0.61%)、淋巴上皮样癌1例(0.04%)、唾液腺型肿瘤4例(0.14%)、腺瘤11例(0.40%)、间叶性肿瘤55例(1.98%)、淋巴瘤7例(0.25%)、异位起源性肿瘤13例(0.47%)、转移性肿瘤99例(3.57%)。非小细胞肺癌-非特指型,倾向于腺癌小活检中TTF-1抗体阳性率为92.60%(1 263/1 364)、Napsin A抗体阳性率为97.07%(1 324/1 364);非小细胞肺癌-非特指型,倾向于鳞癌小活检中CK5/6阳性率为96.99%(290/299)、P40阳性率为98.51%(66/67)、P63阳性率为93.72%(343/366)。非小细胞肺癌分子亚型首次活检中EGFR基因突变率34.77%(378/1 p53 mutation 087),KRAS基因突变率2.92%(24/823),BRAF基因突变率0.87%(5/572),ALK融合基因阳性率11.99%(41/342),ALK-D5F3抗体阳性率22.23%(66/296),ROS1融合基因阳性率2.56%(7/273),c-Met基因扩增率4.40%(12/273),c-Met基因突变率6.67%(1/15),Her-2基因突变率0.73%(2/273),PIK3CA基因突变率13.33%(2/15),PTEN基因突变率6.67%(1/15),RET融合基因阳性率0(0/15)和NTRK1融合基因阳性率0(0/15)。二次活检率EGFR基因4.76%(18/378),ALK融合基因2.44%(1/41)。结论:肺肿瘤在男性患者中高发,病变部位最常见于右肺,腺癌已经成为最常见的病理类型。首次活检中非小细胞肺癌驱动基因中EGFR基因、ALK融合基因存在较高的突变率,其他基因突变率虽低但不容忽视。二次活检率较低,需引起重视。
目的探讨棘皮动物微管样蛋白4-间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)和表皮生长因子受体(EGFR)基因突变状态与未经系统酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗的Ⅳ期维吾尔族非小细胞肺癌(NSCLC)患者长期生存的关系。方法收集97例未经TKIs治疗的Ⅳ期维吾尔族NSCLC患者的组织标本,分别运用FISH及ARMS方法检测EML4-ALK基因融合及EGFR基因突变状态并进行生存分析。结果

PI-103浓度 97例Ⅳ期维吾尔族NSCLC组织中,6例(6.2%)存在EML4-ALK基因融合,26例(26.8%)存在EGFR基因突变。生存分析显示,EML4-ALK基因融合患者与EML4-ALK基因未融合患者总生存期(OS)差异无统计学意义(P=0.941),EGFR基因突变患者与EGFR野生型患者OS比较差异无统计学意义(P=0.607)。EGFR/EML4-ALK综合突变对Ⅳ期维吾尔族NSCLC患者长期生存发现,EGFR突变型组、EML4-ALK阳性组、EML4-ALK阴性+EGFR野生型组患者中位OS分别为17.7、17.3、16.2个月,差异无统计学意义(P=0.915)。结论在排除TKIs治疗影响的情况下,EML4-ALK融合基因与EGFR基因突变状态尚不能作为评估Ⅳ期维吾尔族NSCLC患者预后的独立因素。
目的探究肿瘤相关巨噬细胞促进肝癌细胞转移的潜在分子机制。方法巨噬细胞经刺激后与肝癌细胞共培养,利用RT-PCR和流式细胞术检测肿瘤相关巨噬细胞对肝癌细胞c-Met分子表达的影响,利用Transwell细胞迁移实验检测HGF-c-Met通路对肝癌细胞迁移能力的影响。结果

THP-1来源的巨噬细胞与肝癌细胞共培养后,肝癌细胞c-Met分子在mRNA和蛋白水平的表达均有增强;与巨噬细胞共培养的肝癌细胞,在重组蛋白HGF诱导作用下,其迁移能力明显增强。结论肿瘤相关巨细胞可以上调肝癌细胞c-Met分子的表达,高表达的c-Met分子增强了肝癌细胞的迁移能力。
循环游离DNA以细胞外游离形式存在于血液中,可由正常细胞和癌细胞释放。非小细胞肺癌(NSCLC)患者血液中游离DNA水平高于正常人,且循环游离DNA可以反映癌组织的基因突变,甲基化状态,拷贝数改变,杂合子丢失等特征,是肺癌诊断、治疗、预后检测中具有巨大潜力的生物学指标。本综述简要介绍了循环游离DNA的生物学特性,并对近年来循环游离DNA基因改变检测在NSCLC中的临床应用进行阐述。
目的探讨Ventana全自动免疫组化法检测不同标本肺腺癌间变性淋巴瘤激酶(ALK)蛋白表达的阳性率及一致性。方法收集606例肺腺癌标本,包括手术切除标本261例、小活检标本244例和胸水细胞块标本101例,采用Ventana全自动免疫组化染色仪、抗ALK兔单克隆抗体(D5F3)和超敏检测系统进行染色,检测ALK蛋白表达情况。结果 哪里 606例肺腺癌标本中,49例ALK(+),557例ALK(-),阳性率为8.1%。手术切除标本261例中20例(+),阳性率为7.7%;小活检标本244例中20例(+),阳性率为8.2%;胸水细胞块标本101例中9例(+),阳性率为8.9%;比较3种标本的ALK蛋白阳性率,差异不显著(P>0.05)。606例标本中,同一患者兼具手术标本及小活检标本46例,有2对标本ALK(+),其余标本均(-),检测结果完全一致;同一患者兼具小活检标本和胸水细胞块标本14例,小活检标本1例(+),胸水细胞块标本3例(+),2对标本检测ALK蛋白结果存在差异(14.3%,2/14)。结论 Ventana全自动免疫组化检测可以作为肺腺癌ALK蛋白阳性患者克唑替尼靶向治疗的诊断方法。手术切除标本、小活检标本和胸水细胞块标本均可作为检测ALK蛋白的样本。肺腺癌原发灶与转移灶ALK蛋白检测是否存在差异性表达,有待进一步研究。
1研发c-Met抑制剂—从苗头到先导化合物1.

55%。并且几乎不会对荷瘤小鼠的一般状态及肝、肺、肾等主要脏器产生不良影响。进一步研究发现,ARG在体内抑制肿瘤组织的生长是通过诱导肿瘤细胞凋亡来实现的。其主要作用机制是通过上调p-JNK、p-p38、Bax以及TNF-α的表达介导细胞凋亡的发生。ARG体内抗肿瘤研究说明ARG不仅可以抑制肿瘤的生长,同时具有低毒的作用特点,此研究结果为ARG的进一步开发奠定了试验基础。综上所述,本研究发明建立了一种简便高效的ARG提取方法,适合于实验室自行提取制备ARG,并且此方法具有成本低廉、提取纯度高、污染少等诸多优点。在此基础之上,本研究对ARG的抗肿瘤作用及其体内外作用机制进行了深入探索。研究结果表明,ARG在体内外均具有良好的抗肿瘤作用,其作用机制主要是通过诱导肿瘤细胞凋亡来抑制肿瘤细胞的增殖。与此同时,研究还发现ARG在体外几乎不会对正常组织细胞产生抑制作用,且在动物体内具有低毒的作用特点。由此可见,ARG是一种极具开发潜力的抗肿瘤化合物,本项研究为ARG的进一步开发利用奠定了试验基础。
背景与目的糖尿病视网膜病变(Diabetic

查找更多 retinopathy,DR)是糖尿病的微血管并发症,也被认为是一种慢性低度炎症性疾病。在糖尿病的早期阶段,DR的特征是视网膜屏障(the blood-retinal barrier,BRB)的破坏,而组成内层视网膜屏障的主要部分是内皮细胞,并且随着糖尿病病程的延长,内皮细胞死亡数目增加。除内皮细胞死亡外,炎症介质也会通过激活细胞内信号增加血管通透性。炎症因子白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)的水平在糖尿病患者和动物模型的视网膜、玻璃体和血清中升高,还能以旁分泌和自分泌的方式诱导自身的合成,加速并扩大糖尿病视网膜中的炎症级联反应。叉头状转录因子O1(Forkhead 寻找更多 transcription factor,Fox O1)是叉头状转录因子O亚家族中重要的一员,在调控增殖凋亡、氧化应激、调节自噬和分化等方面发挥重要作用。研究发现,在1型和2型糖尿病大鼠模型的视网膜中,Fox O1的活性增加,并伴随着炎症反应和凋亡增加。因此推测DR状态下Fox O1活性增加可能与炎症有一定的联系,但Fox

O1调节内皮细胞功能的具体机制尚不清楚。研究发现,在原代大鼠肝细胞和HEK293细胞中,IL-1β通过刺激IL-1受体过表达导致胞质和核内Fox O1蛋白量增加。而在巨噬细胞中,Fox O1直接结合到IL-1β启动子上,促进IL-1β的表达增加。因此推测,IL-1β在视网膜内皮细胞中可刺激Fox O1表达增加,从而促进IL-1β的表达增加。本实验以Fox O1特异性小干扰RNA(si RNA)慢病毒载体下调内皮细胞和STZ诱导的糖尿病大鼠视网膜中的Fox O1的表达及活性,观察Fox O1在IL-1β诱导的自刺激中的作用,并探讨其机制。方法原代人视网膜血管内皮细胞(HRMECs)培养于不同糖浓度(5.6、15、25、35mmol/L)24h后,实时荧光定量PCR(Real-time

PCR)和Western blotting法检测Fox O1、IL-1β的表达。HRMECs培养于重组人白介素-1β(r IL-1β)的不同浓度(0、1、2.5、10、25、100ng/m L)24h后,Real-time PCR、Western blotting检测处理后细胞的Fox O1、IL-1β、Caspase-8表达,细胞免疫荧光检测处理后细胞中Fox O1的表达分布,流式细胞仪检测不同浓度r IL-1β处理后HRMECs的凋亡率。HRMECs培养于IL-1受体阻断剂(IL-1RA)、MAPK阻断剂(U0126、SB203580、SP600125)中伴或不伴r Momelotinib细胞系 IL-1β(10ng/m L),Western blotting法检测Fox O1、p-ERK、p-P38、p-JNK的表达。将构建的Fox O1特异性小干扰RNA(si RNA)慢病毒载体及空慢病毒载体(LV-NC)转染于正常培养的HRMECs,转染后的细胞经或不经过r IL-1β(10ng/m L)刺激24h后,Real-time PCR、Western blotting法检测Fox O1、IL-1β的表达。40只SPF级雄性SD大鼠,随机选取其中30只构建糖尿病大鼠模型,10只作为正常对照组(NC组)。糖尿病造模成功后,将成模糖尿病大鼠随机分为3组:糖尿病组(DM组),糖尿病Fox O1干扰转染组(LV-si-Fox O1组)和糖尿病空病毒转染组(LV-NC组)。大鼠麻醉后,在解剖显微镜下玻璃体注射Fox O1特异性小干扰RNA(si RNA)慢病毒载体及空慢病毒载体(LV-NC)10μl,涂抹抗生素软膏以保护角膜。于病毒注射后4周、8周、12周末,称体重(Body Weight,BW),尾静脉取血测血糖。12周末水合氯醛麻醉大鼠,迅速剥离出眼球,置于4%多聚甲醛中固定用于HE染色和免疫组化检查,于4%预冷戊二醛固定用于电子显微镜检查。新鲜眼球,去除眼前节,分离出视网膜,迅速于液氮中冷冻,荧光定量PCR和Western bloting检测Fox O1、IL-1β表达。结果1.高糖诱导HRMECs的Fox O1和IL-1β表达增加:Fox O1和IL-1β蛋白和m RNA的表达水平随着葡萄糖浓度的增加而增加,特别是糖浓度在35mmol/L时候显著升高(P0.05)。3.

1SpostC组～10SpostC组):再灌注前5 min分别静脉负荷注射舒芬太尼0.1,0.3,1,3,10μg/kg,5 min后再灌注120 min。再灌注120 min时取心室肌组织,经2,3,5-三苯四氮唑(TTC)染色计算心肌梗死面积(IS)与缺血危险区(AAR)比值(IS/AAR)。于结扎线缝好后平衡30

min(T_0)、缺血30 min末(T_1)、后处理末(T_2)、再灌注120 min末(T_3)记录平均动脉压(MAP)、心率(HR),并计算心率收缩压乘积(RPP)。于T_3时取颈动脉血2 ml待生化指标监测,初步探讨缺血后处理和舒芬太尼后处理对再灌注后心肌组织的脂质过氧化反应的影响:选取最佳剂量舒芬太尼后处理组、Sham组、CON组、IpostC组,采用硫代巴比妥酸(TBA)法测定丙二醛(MDA)浓度,黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶(SOD)活性。 什么 结果血流动力学:各组T0时MAP、HR、RPP之间比较差异无统计学意义(P > 0.05);与Sham组比较,CON组、3SpostC组、10SpostC组MAP降低,CON组、IpostC组、10SpostC组HR降低,除0.3SpostC组和1SpostC组外,其余各组RPP均降低(P < 0.05);与CON组比较,10SpostC组HR、RPP降低,1SpostC组RPP升高(P < 0.05);与T_0比较,CON组、IpostC组、3SpostC组、10SpostC组MAP和RPP降低,CON组和10SpostC组HR降低(P < 0.05)。心肌梗死面积:各组左心室与右心室(LV+RV)体积之和、AAR/(LV+RV)比较差异无统计学意义(P > 0.05),与CON组比较,IpostC组、0.3,1,3,10SpostC组IS/AAR降低(P < 0.05),其中舒芬太尼后处理组中1SpostC组降低最为明显。与IpostC组比较,0.1SpostC组IS/AAR增加(P < 0.05)。舒芬太尼剂量-效应关系Sigmoidal方程为:Y=0.3749+0.4872/(1+101.502-X),半数有效量(ED50)为0.03174μg/kg。血生化指标:根据心肌梗死面积结果,选取1μg/kg组为最佳剂量舒芬太尼后处理组。与Sham组比较,其余3组血清MDA浓度升高,SOD活性降低(P

已经 < 0.05);与CON组比较,IpostC、1SpostC组MDA浓度降低,SOD活性升高(P < 0.05)。 结论舒芬太尼可模拟缺血后处理减轻在体大鼠心肌缺血再灌注损伤,并且呈剂量依赖性,1μg/kg舒芬太尼心肌保护作用最佳。其可能通过抑制再灌注后心肌组织的脂质过氧化反应,减少再灌注时氧自由基的大量产生,从而产生心肌保护作用。
目的：研究大鼠脊髓损伤(SCI)后Wnt-3a信号蛋白的表达及其对脊髓神经干细胞增殖的影响。方法：选用30只SD成年雌性大鼠,随机分为正常对照组(A组,n=5)和损伤组(B组,n=25)。A组不损伤脊髓,B组在大鼠T9-T10段采用Allen打击法(25g·cm)造成脊髓损伤,于造模后1d,3d,7d,14d,28d进行取材。对距离损伤中心5mm的脊髓进行免疫组织化学染色,检测Wnt-3a蛋白表达的动态变化及内源性神经干细胞的增殖,与A组比较,并统计分析两者之间的相关性。结果：A组大鼠的脊髓中央管周围和外周软膜仅有极少量的Wnt-3a蛋白的表达,而BrdU阳性细胞也并不明显,白质中几乎没有。B组大鼠损伤1d后在脊髓中央管周围和外周软膜就有BrdU阳性细胞和Wnt-3a蛋白的表达,3d后表达明显增多,7d后达到高峰,14d后逐渐下降,28天后仅有少量表达。用统计软件分析Wnt-3a蛋白的表达与Brdu的表达具有相关性。结论：大鼠脊髓损伤后Wnt-3a蛋白表达增多,促进内源性神经干细胞的增殖。
目的

并且 研究氯化锂抑制GSK-3β活性后,生长抑素类似物奥曲肽对结肠癌SW480细胞Wnt/β-Catenin信号传导通路抑制作用的变化,以进一步明确GSK-3β在生长抑素抑制Wnt/β-Catenin通路中的作用。阐明生长抑素的抗肿瘤机制,为寻找具有开发前景的Wnt信号通路候选药物提供实验和理论依据。 方法 以SW480细胞为实验对象,设置对照组、奥曲肽低浓度组(10~(-10)M)、奥曲肽高浓度组(10~(-6)M)、LiCl组、奥曲肽低浓度+LiCl组(10~(-10)M+20mM)、奥曲肽高浓度+LiCl组(10~(-6)M+20mM),共六个组,分别定为A、B、C、D、E、F组。 Western blot方法测定各组细胞Wnt/β-Catenin信号传导通路中关键因子β-Catenin、pβ-Catenin及下游靶基因C-myc、CyclinD1蛋白表达,以明确奥曲肽是否通过上调GSK-3β蛋白的活性,从而抑制该信号通路的作用。 结果 1.奥曲肽(10~(-6)、10~(-10)M)对SW480细胞β-Catenin, c-myc, cyclin D1蛋白表达有明显抑制作用,对pβ-Catenin蛋白表达有明显上调作用,与对照组比较差异有显著性(P0.05)。 3.与单用奥曲肽(10~(-6)M、10~(-10)M)相比,奥曲肽高浓度+LiCl组及奥低浓度曲肽+LiCl组SW480细胞中的c-myc, cyclin D1蛋白表达上调,差异有显著性(P0.05)。提示LiCl抑制了奥曲肽对Wnt/β-Catenin信号传导通路的作用。 结论 1.

After the discovery of targeted therapies, research has focused on the new treatment options for AGC. In the last two decades, many targeted molecules were developed against AGC. Currently, two targeted therapy molecules have been approved for patients with AGC. In 2010, trastuzumab was the first molecule shown to improve survival in patients with HER2-positive AGC as part of a first-line combination regimen.

In 2014, ramucirumab was the second targeted molecule to improve survival rates and was suggested as treatment for patients with AGC who had progressed after firstline platinum plus fluoropyrimidine with or without anthracycline chemotherapy. Ramucirumab was the first targeted therapy acting as a single agent in patients with advanced gastroesophageal cancers. Although these 查看更多 two molecules were introduced into clinical use, many other promising molecules have been tested in phase Ⅰ-Ⅱ trials. It is obvious that in the near future many different targeted therapies will be in use for treatment of AGC. In this review, the current status of targeted therapies in the treatment of AGC and gastroesophageal junction tumors, including HER(2-3)

inhibitors, epidermal growth factor receptor inhibitors, tyrosine kinase inhibitors, antiangiogenic agents, Selleck Pexidartinib c-MET inhibitors, mammalian target of rapamycin inhibitors, agents against other molecular pathways fibroblast growth factor, Claudins, insulin-like growth factor, heat shock proteins, and immunotherapy, will be discussed.
目的:研究蛋白激酶B(Akt)抑制剂MK-2206对肺腺癌A549细胞增殖和凋亡的影响。方法:MTT法检测0(空白对照)、0.5、1、2.5、5、10、20、30μmol/L 更多 MK-2206处理A549细胞24 h后细胞的光密度;以0(空白对照)、5、10、20μmol/L MK-2206处理A549细胞24 h,倒置相差显微镜观察细胞形态变化,流式细胞术分析细胞周期分布和凋亡率,免疫印迹法检测细胞周期相关蛋白Cyclin D1、p21、p27和细胞凋亡相关蛋白分裂的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(cf-PARP)、分裂的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(cf-caspase-3)、B淋巴细胞瘤2(Bcl-2)和Bax的表达。结果:与空白对照比较,MK-2206处理后A549细胞的光密度降低;细胞缩小、呈空泡状;主要阻滞于G0/G1期,细胞中p21、p27蛋白表达增强,Cyclin

D1蛋白表达减弱;细胞凋亡率增加,细胞内cf-PARP、cf-caspase-3、Bax表达增强,Bcl-2表达减弱。各效应均呈浓度依赖性(P<0.05或P<0.01)。结论:MK-2206可抑制A549细胞增殖,并通过激活caspase-3、下调Bcl-2和上调Bax蛋白的表达诱导其凋亡。
Pancreatic cancer is the fourth most common cause of cancer deaths worldwide. Although recent therapeutic developments for patients with pancreatic cancer have provided survival benefits, the outcomes for patients with pancreatic cancer remain unsatisfactory. Molecularly targeted cancer therapy has advanced in the past decade with the use of a number of pathways as candidates of therapeutic targets. This review summarizes the molecular features of this refractory disease while focusing on the recent clinical and experimental findings on pancreatic cancer. It also discusses the data supporting current standard clinical outcomes, and offers conclusions that may improve the management of pancreatic cancer in the future.

0和4.0mg·kg~(-1)可显著降低猪血清刺激后升高的Hyp值。组织病理学结果表明AGS-Ⅳ可明显的抑制猪血清诱导的肝纤维化,改善肝组织结构。

AGS-Ⅳ还可以缓解肝纤维化大鼠肝脏的氧化应激状态,降低肝脏丙二醛(malondiadehyde,MDA)的合成,增加超氧化物歧化酶(super oxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-px)等抗氧化酶的活性。鉴于TGF-β_1在肝纤维化中的重要作用,实验中观察了AGS-Ⅳ对猪血清诱导肝纤维化大鼠血清及肝脏组织中TGF-β_1表达的影响。免疫组织化学结果显示AGS-Ⅳ治疗后大鼠肝组织中TGF-β_1的表达显著降低,血清检测结果显示,AGS-Ⅳ可降低模型中升高的血清TGF-β_1水平。 2.AGS-Ⅳ对HSCs增殖、凋亡及胶原合成的影响和对TGF-β_1/Smads信号转导的影响 体外细胞实验观察了不同浓度AGS-Ⅳ(1.5、3.0、6.0、12.0、24.0 mg·L~(-1))对HSCs增殖、凋亡及胶原合成的影响。结果显示,AGS-Ⅳ呈浓度依赖性的抑制PDGF-BB刺激的HSCs增殖。并可增加sub-G_1 DNA含量,诱导HSCs凋亡,且增加caspase-3的活性。AGS-Ⅳ可显著抑制TGF-β_1诱导的HSCs胶原合成。为进一步研究AGS-Ⅳ对Smads信号转导的调节作用,实验中采用western blot法分析了Smad3和Smads7蛋白的表达,结果显示,TGF-β_1刺激HSCs后,Smad3表达水平显著升高,在给予AGS-Ⅳ处理后,随浓度增加(6.0、12.0、24.0 Torin 2临床试验 P505-15体外 mg·L~(-1)),可降低Smad3的表达水平。同时,AGS-Ⅳ可使TGF-β_1刺激后升高的Smad7的表达水平进一步升高。 3.PGE_2-EP_2-cAMP信号转导在HSCs胶原合成中的作用及AGS-Ⅳ对其影响 为检测PGE_2水平降低及EP_2表达改变对猪血清诱导肝纤维化大鼠的影响,实验中给予选择性COX-2抑制剂塞来昔布处理大鼠。病理学结果显示,塞来昔布可显著增加猪血清诱导的肝纤维化,值得注意的是,除了加重纤维化的形成外,塞来昔布还可使猪血清诱导肝纤维化大鼠肝脏出现炎性坏死。而其他各组均无肝组织坏死出现。而塞来昔布本身并不引起肝纤维化。实验中检测了血清肿瘤坏死因子-α(tumor

necrosis factor-α,TNF-α),白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)两种重要的炎性因子,猪血清及塞来昔布单独刺激对血清TNF-α和IL-1β水平无明显的影响,而塞来昔布可使猪血清诱导肝纤维化大鼠血清TNF-α和IL-1β显著升高。血清PGE_2水平的检测结果显示,猪血清刺激2周后,大鼠血清PGE_2水平显著升高,随着猪血清的持续刺激,血清PGE_2水平开始下降,至第8周时显著低于正常对照组。第8周时,塞来昔布处理后各组大鼠血清PGE_2水平均低于对照组,塞来昔布可使猪血清免疫后大鼠血清PGE_2的水平进一步降低,western www.selleckchem.cn/products/gs-9973.html blot结果显示,猪血清刺激8周后分离培养的大鼠HSCs中EP_2表达水平显著低于正常对照组大鼠HSCs。体外实验研究了PGE_2及EP_2受体激动剂ONO-AE1-259-01对HSCs胶原合成的影响,PGE_2(5,500nM)及ONO-AE1-259-01(1,100 nM)对TGF-β_1刺激的胶原合成具有显著的抑制作用,并可升高细胞内cAMP水平,实验中进一步观察了AGS-Ⅳ对PGE_2-EP_2-cAMP通路的影响,结果显示,AGS-Ⅳ可减少猪血清诱导肝纤维化大鼠血清PGE_2水平的降低,增加EP_2在HSCs中的表达,升高细胞内cAMP浓度。

结论 1.AGS-Ⅳ对猪血清诱导大鼠肝纤维化具有良好的保护作用 AGS-Ⅳ两个剂量对猪血清诱导肝纤维化大鼠肝细胞具有良好的保护作用,并改善肝组织病理改变,阻止肝纤维化的形成。AGS-Ⅳ可改善猪血清诱导肝纤维化大鼠肝脏氧化应激状态,并可以抑制模型组大鼠HSCs的胶原合成及增殖。 2.AGS-Ⅳ可抑制HSCs的增殖、诱导HSCs凋亡,并通过调节TGFβ/Smads信号通路抑制其胶原合成 AGS-Ⅳ1.5～24.0 mg·L~(-1)对PDGF-BB刺激的HSCs增殖具有浓度依赖性的抑制作用;AGS-Ⅳ具有诱导HSCs凋亡的作用,其机制可能是与增加caspase-3活性有关;AGS-Ⅳ1.5～24.0 mg·L~(-1)对TGF-β1诱导的HSCs胶原合成具有浓度依赖性抑制作用。AGS-Ⅳ可降低Smad3表达降低,而升高抑制型Smad7的表达,提示AGS-Ⅳ可能是通过TGFβ_1/Smad信号转导的调节对HSCs胶原合成发挥抑制作用。 3.PGE_2-EP_2-cAMP通路在猪血清诱导大鼠肝纤维化形成及HSCs胶原合成中发挥重要作用 猪血清诱导肝纤维化大鼠中,血清PGE_2水平呈下降趋势,EP_2表达降低,给予COX-2抑制剂celecoxib处理后,血清PGE_2进一步降低,EP_2蛋白表达降低,而纤维化程度增加,表明PGE_2-EP_2在猪血清诱导大鼠肝纤维化中可能发挥保护作用,体外研究表明,PGE_2和选择性的EP_2受体激动剂均可抑制TGF-β_1诱导的HSCs胶原合成,增加细胞内cAMP浓度,提示PGE_2-EP_2-cAMP信号转导参与了TGF-β_1诱导HSCs胶原合成。 4.

01)。Wortmannin对MCF-7/MXT细胞内MXT的积聚、外排,线粒体膜电位及细胞周期分布都没有影响。LY294002使MXT对MCF-7/MXT的半抑制率减少了35.4倍。在LY294002的共同作用下,MCF-7/MXT细胞二小时MXT的积聚增加了14倍,1小时的外排减少了4倍。MXT单药作用会引起MCF-7/MXT细胞显著的G2/M期和轻微的S期阻滞,LY294002单药作用会引起G0/G1期阻滞,而MXT和LY294002联合作用96小时,导致MCF-7/MXT细胞明显的S和G2/M期阻滞。MXT或LY294002单独处理MCF-7/MXT细胞24小时都不会引起细胞线粒体膜电位下降,而联合处理24小时却显著地降低了细胞线粒体膜电位。LY294002的作用导致了PI3K下游靶点Akt磷酸化即活性的下降。在LY294002与MXT联合作用下,caspase

Cell Cycle抑制剂 8,9,3,7及PARP的活性都有不同程度的增加。LY294002与MXT单独或联合作用都导致了Bcl-2表达明显的下调。 由此可见,LY294002可能通过抑制PI3K活性和BCRP外排MXT的功能,激活细胞内与细胞外依赖性两条细胞凋亡信号通路,从而逆转MCF-7/MXT细胞对MXT的耐药。同为PI3K抑制剂,wortmannin却不能增加MCF-7/MXT对MXT的敏感性,其原因可能是wortmannin在溶液中的半衰期只有4至6小时,也可能与其分子结构不能抑制BCRP外排MXT有关,或与LY294002在细胞内还有其它功能有关,如抑制钙、钾离子通道、DNA依赖性蛋白激酶、钙蛋白激酶等等。LY294002与MXT联合作用具有良好的临床研究与应用价值。
1.针对B细胞恶性肿瘤的高活性高选择性PI3Kδ激酶抑制剂以及PI3Kδ/VPS34双重抑制剂的发现研究PI3Kδ主要在白细胞中表达,并且在B细胞相关恶性肿瘤细胞如慢性淋巴细胞性白血病,急性髓细胞性白血病中过量表达,有研究结果表明,其与B-细胞相关癌症有密切的关系,因此PI3Kδ激酶在近年来受到药物研究领域的广泛关注。本论文从两个方面对其从药物发现到药物作用机制进行了研究。第一章：针对B细胞恶性肿瘤中PI3Kδ激酶选择性抑制剂PI3KD-IN-015的发现研究。利用计算机辅助设计和药物化学方法,我们发现了一个ATP竞争性的PI3Kδ抑制剂PI3KD-IN-015,生化实验和细胞内实验结果均表明PI3KD-IN-015对PI3Kδ具有较好的选择性,同时对激酶组中绝大多数激酶没有抑制活性。通过抑制PI3Kδ介导的信号通路,PI3KD-IN-015能够在一定程度上抑制各种B细胞相关癌症细胞系的增殖,并且能够诱导B细胞恶性肿瘤细胞系凋亡和自噬,另外,与自噬抑制剂Bafilomycin的组合用药,能够增强PI3KD-IN-015的抗细胞增殖作用。PI3KD-IN-015能够抑制慢性淋巴细胞性白血病人和急性髓性白血病人原代细胞的增殖。以上结果均表明,PI3KD-IN-015可能会是一个潜在的针对B细胞相关恶性肿瘤的候选药物。第二章：靶向B细胞恶性肿瘤中PI3Kδ/VPS34激酶双重抑制剂PI3KD/V-IN-01的发现研究。尽管第一个选择性的PI3Kδ抑制剂CAL1

ERK inhibitor细胞系 01已经取得了临床成功,但是临床试验和基础研究结果均表明抑制PI3Kδ本身对B细胞恶性肿瘤细胞系并没有较强的杀伤效果,在对PI3KD-IN-015的表征上也观测到了类似的现象。一个可能的原因就是抑制PI3Kδ能够诱导细胞自噬,从而保护细胞逃避死亡。由于Ⅲ类P13K亚型PIK3C3/Vps34在自噬的起始和发展中起到重要调控作用,因此我们判断一个PI3Kδ和Vps34双重抑制剂有可能会增强我们所观察到的PI3K8靶向抑制剂的抗增殖活性。通过基于结构的药物设计方法,我们发现了一个高活性的ATP竞争性的PI3Kδ/Vps34双重抑制剂PI3KD/V-IN-01,该化合物对PI3K8和Vps34的IC50分别是6 BMS-354825体内 nM和19 nM。对其他的P13K亚型,PI3KD/V-IN-01表现出10-1500倍的选择性,而且并不抑制激酶组中其它激酶。在细胞环境中,PI3KD/V-IN-01对PI3Kδ和其它Ⅰ类P13K亚型中表现出了30-300倍的选择性。跟选择性的PI3K8抑制剂CAL-101和选择性的Vps34抑制剂VPS34-IN-1单独用药结果相比,PI3KD/V-IN-01表现出更好的抗慢性淋巴细胞性白血病细胞系,急性髓性白血病细胞系Burkitt淋巴瘤细胞系的增殖活性。此外我们还观察到FLT3-ITD急性髓细胞性白血病细胞系要比表达野生型FLT3的急性髓性白血病细胞系对PI3KD/V-IN-01敏感。在急性髓性白血病细胞系MV4-11接种的异种移植瘤小鼠模型中,PI3KD/V-IN-01表现出剂量依赖性的的抗肿瘤增殖效果。这些结果提示我们,双重抑制PI3Kδ和Vps34可能会是一种行之有效的改善P13K8抑制剂抗肿瘤效果的方法。2.针对慢性骨髓白血病的高活性高选择性BCR-ABL激酶抑制剂CHMFL-ABL-053的发现研究BCR-ABL融合酪氨酸激酶肿瘤蛋白是诱发费城染色体阳性慢性骨髓白血病(Ph+CML)的关键因素,作为新药研发靶点,人们已经对BCR-ABL进行了大量的探索。但是目前绝大多数针对BCR-ABL激酶的抑制剂均为多靶点抑制剂,特别是他们都能够强烈的抑制与ABL激酶结构相近的cKIT的活性。为了给进一步探究ABL激酶的生理和病理作用提供一个更有选择性的抑制剂,我们从一个多靶点ABL抑制剂GNF-7的二氢嘧啶并嘧啶核心骨架开始,使用药物化学的方法对其进行修饰,发现了一个高活性高选择性的BCR-ABL抑制剂CHMFL-ABL-053,它对ABL1激酶的ICso是70 nM。在DiscoveRx’s KinomeScanTM选择性试验中,CHMFL-ABL-053在激酶组中表现出很高的选择性,S得分(1)=0.

The mutation type included E545K, E452Q and H1047R. Of these three patients, one coupled with EGFR mutation, and the other two coupled with PIK3CA amplification. All the three patients shared the same clinicopathologic characteristics: male, less than 60 years old, had smoke history, stage III and carried wild-type KRAS. Conclusions: The frequency of PIK3CA mutation is low in Chinese patients with LSCC. The mutational status of PIK3CA is not mutually exclusive

to EGFR mutation.
肺癌是全球最常见恶性肿瘤之一,其发病率与病死率在过去的几十年内迅速增长,迄今为止,肺癌的病死率已居恶性肿瘤之首[1]。肺癌分为小细胞癌和非小细胞肺癌(NSCLC),NSCLC占所有肺癌的80%～85%,近75%的NSCLC患者就诊时已经为中晚期,5年生存率极低。医学界在不断探索对NSCLC的有效治疗方法,疗效有了明显提高。现就NSCLC的治疗进展综述如下。1外科手术治疗外科手术治疗仍是治愈早期肺癌的主要手段,对于早
c-Met和肝细胞生长因子(HGF)在很多肿瘤细胞组织中高表达。c-Met信号通路的活化引起一系列的信号级联放大反应,导致了肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭和凋亡减少。HGF是c-Met的配体,参与并影响肿瘤微环境的形成。该文就HGF如何活化c-Met及其下游的信号通路、c-Met与其他受体介导的信号通路间的串话对耐药性的影响以及针对HGF和c-Met信号通路的抑制剂的研究进展进行综述。
Skeletal Ponatinib半抑制浓度 metastases result in significant morbidity and mortality.This is particularly true of cancers with a strong predilection

for the bone,such as breast,prostate,and lung cancers.There is currently no reliable cure for skeletal metastasis,and palliative therapy options are limited.The Wnt signaling pathway has been found to play an integral role in the process of skeletal metastasis and may be an important Histone Demethylase 抑制剂 clinical target.Several experimental models of skeletal metastasis have 什么 been used to find new biomarkers and test new treatments.In this review,we discuss pathologic process of bone metastasis,the roles of the Wnt signaling,and the available experimental models and treatments.
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的发现和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitors,EGFR TKIs)在敏感突变阳性肺癌患者中的应用,是肺癌治疗史上里程碑式的进展。与标准化疗相比,EGFR TKIs显著地延长了这类患者的无进展生存期,但所有患者都不可避免地会对EGFR TKIs产生耐药。为了克服耐药问题,应运而生的新型EGFR TKIs在作用靶点、结合方式以及临床疗效上均有一定程度的创新和突破,因而被称为”二代EGFR

TKIs”。本文就二代EGFR TKIs在肺癌中的研究进展加以综述。
目的探讨肺腺癌EML4-ALK融合基因与EGFR基因突变的发生率及临床病理特征。方法采用FISH和ARMS方法对安徽省铜陵市人民医院2008～2011年手术切除和经皮肺穿刺活检病理确诊的肺腺癌60例石蜡包埋组织分别进行EML4-ALK融合基因和EGFR基因突变检测,并分析与临床病理特征的相关性。结果肺腺癌病理组织中EML4-ALK融合基因阳性表达率为8.33%,EGFR基因突变率61.67%,女性患者突变率76.92%(20/26)较男性患者突变率50.0%(17/34)高,P=0.034;吸烟
目的探讨EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌(NSCLC)中的表达及其与临床病理特征的关系。方法应用免疫组织化学SP法及组织芯片技术检测245例NSCLC及80例癌旁组织中EML4-ALK的表达情况,并分析其表达与NSCLC临床病理特征的关系。结果 EML4-ALK蛋白在NSCLC组织中的阳性表达率为7.35%(18/245),而在癌旁组织中无表达。EML4-ALK在NSCLC中的表达与性别、吸烟史、病理类型及临床分期密切相关(P
目的探讨表皮生长因子受体(EGFR)野生型肺腺癌患者EML4-ALK融合基因的发生率是否高于EGFR状态未明者。方法经病理确诊的不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者100例,EGFR野生型组50例,EGFR状态未明组50例,采用原位荧光杂交法(FISH)检测EML4-ALK融合基因状态。结果EGFR野生型组15例(30%)ML4-ALK融合基因阳性;EGFR状态未明组4例(8%)EML4-ALK融合基因阳性,2组差异有显著性(P0.

05）。联合顺铂时生长抑制率明显高于单独用药组，差异有统计学意义（P＜0.01）。合成指数CI＜1，表明两药联合应用有协同效应。FCM显示：雷帕霉素与顺铂单独应用即可促进细胞凋亡，凋亡率呈现明显的时间依从性，72h达到最大值；单用雷帕霉素凋亡率较低，且24h凋亡率与对照组比较无统计学意义（P＞0.05），其他各组与对照组比较均有统计学意义（P＜0.05），两药联合应用时其诱导凋亡能力明显增强。单用雷帕霉素作用24h可引起SKOV3细胞G1期延长，但与对照组比较无统计学差异（P＞0.05），S期与G2期细胞逐渐减少。随作用时间的延长，细胞G1期比例逐渐增加，联合顺铂作用效果明显高于单独用药组，各组与对照组比较均有统计学差异（P＜0.05）。Western blot结果显示：雷帕霉素作用可引起PTEN表达上调，mTOR、p-mTOR及Bcl-2表达下调；作用24h

Src activation AKT表达上调，随着作用时间的延长(48h,72h)，其表达逐渐下调；S6K表达无明显变化。各组与对照组比较有统计学差异（P＜0.05）。联合用药组上述蛋白表达与单用雷帕霉素组无明显差异。 结论 1雷帕霉素具有抗肿瘤作用，联合顺铂有协同效应，可增加传统化疗药顺铂的促凋亡能力，增强肿瘤细胞对于顺铂的化疗敏感性。 2雷帕霉素单独及联合顺铂作用呈现明显的时间依从性，72h效果最明显。 3雷帕霉素可能通过阻断mTOR信号通路，同时抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，引起细胞G1期阻滞，促进细胞凋亡，来发挥抗肿瘤及化疗增敏作用。
目的： 子宫内膜癌(endometrial carcinoma, EC)是女性生殖道常见的三大恶性肿瘤之一,其中80%-90%为子宫内膜样腺癌(endometrioid adenocarcinoma, 已经 EA),子宫内膜上皮内瘤变(endometrial intraepithelial neoplasia, EIN)是单克隆性生长的子宫内膜样腺癌的癌前病变,将其从子宫内膜增生中分离出来,并将传统模式“子宫内膜增生—非典型增生—子宫内膜样腺癌”改变为“良性子宫内膜增生—EIN—子宫内膜样腺癌”。磷酯酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3–kinase,

P13K)/蛋白激酶B (protein kinase B, PKB/Akt)是细胞内重要的信号转导通路,在广泛的人类肿瘤谱中失调,该通路某些成分的突变与细胞增殖、凋亡、癌性转化、浸润转移等众多过程密切相关。本文通过检测PI3K. cyclinD1、P27和GSK-3β (glycogen synthase kinase-3p)蛋白在增殖期子宫内膜、良性增生性子宫内膜、EIN、子宫内膜样腺癌中的表达水平及其相关性分析,探讨这些PI3K/Akt通路的下游分子在子宫内膜癌前病变发生发展过程中的作用机制。 方法： 复查2009年至2011年天津医科大学总医院病理科刮宫标本常规HE切片,筛选出增殖期子宫内膜(proliferative endometrium, PE)10例；子宫内膜单纯性增生(simple hyperlasia

endometrium)15例,子宫内膜复杂性增生(complex hyperlasia endometrium)15例,单纯性增生与复杂性增生合为一组即良性增生性子宫内膜(benign hyperlasia endometrium, BE)30例；根据新标准复查切片,找出EIN38例并选取30例；子宫内膜样腺癌(EA)20例。运用免疫组织化学的方法SP法分别检测各实验组中PI3K、cyclinD1、P27、GSK-3p蛋白的表达水平,采用SPSS16.0软件包分析实验数据(Kruskal-WallisH检验、Mann-WhitneyU检验、Wilcoxon秩和检验及Spearman秩相关分析) BKM120分子量 结果： 1.PI3K在增殖期子宫内膜、良性增生性子宫内膜、EIN、子宫内膜样腺癌中表达依次增高,组间表达差异有统计学意义(p<0.01)。其中良性增生性子宫内膜组的表达高于增殖期子宫内膜组(p<0.01),EIN组的表达高于良性增生性子宫内膜组(p<0.01),子宫内膜样腺癌组的表达高于EIN组(p<0.05),EIN组的表达低于良性增生性子宫内膜组(p0.05)。 4. GSK-3β胞浆的表达在增殖期子宫内膜、良性增生性子宫内膜、EIN、子宫内膜样腺癌组间表达差异有统计学意义(p<0.01)。良性增生性子宫内膜组的表达高于增殖期子宫内膜组(p<0.05),EIN组的表达高于良性增生性子宫内膜组(p<0.01),子宫内膜样腺癌组的表达高于EIN组(p<0.01);与P27表达互为负相关(p<0.01)。PI3K、cyclinD1、GSK-2表达与组别、年龄呈正相关(p<0.01),P27表达与组别、年龄呈负相关(p
目的： 1.检测已经建立的非小细胞肺癌放射抗拒细胞系的放射敏感性。 2.初步探讨PTEN/PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂LY294002和Rapamycin对大分割放疗的增敏作用。 方法： 1.体外培养A549、A549R2Gy-R和A549R4Gy-R细胞。3种细胞均接受射线照射,克隆形成实验检测照射后3种细胞增殖能力的差异；免疫荧光实验检测3种细胞放疗后24h残留的yH2AX焦点的差异。 2.

Therefore, the potential for making key beneficial progress is to investigate the GC molecular biology to realize innovative therapeutic strategies, such as specific immunotherapy. In this review, we provide a panoramic view of the different immune-based strategies used for gastric cancer treatment and the results obtained in the most significant clinical trials. In detail, firstly we describe the therapeutic C59 wnt数据表 approaches that utilize the monoclonal antibodies while in the second part we analyze the cell-based immunotherapies.
目的探讨间质上皮转化因子(mesenchymal-epithelial transition factor,c-MET)m RNA在原发性肺腺癌组织中的表达及意义。方法回顾性分析2011年7月-2013年10月在我院手术并确诊的83例原发性肺腺癌患者的临床资料及c-MET

m RNA检测结果。根据c-MET m RNA检测结果将患者分为高表达组和低表达组。结果 83例中,c-MET m RNA高表达占36.1%(30/83)。高表达组淋巴结转移率为46.7%(14/30),高于低表达组的20.8%(11/53)(P<0.05)。高表达组的1年、2年无进展生存率为53.3%和22.2%,低表达组为81.1%和67.9%,两组无进展生存时间有统计学差异(P
目的研究雷公藤红素对肝癌细胞SMMC-7721的增殖和凋亡的影响及机制。方法应用CCK8试剂检测雷公藤红素对SMMC-7721细胞的毒性和增殖影响,用软琼脂克隆形成试验检测药物对肝癌细胞的克隆形成能力的干预,通过核染色及检测活化caspase-3水平观察细胞凋亡情况,用流式细胞术检测药物干预对细胞周期分布的影响,并用Western

blot检测细胞周期相关蛋白细胞周期素B1(cyclin B1)及细胞分裂周期蛋白2(cell division cycle protein 2,cdc2)水平。结果雷公藤红素以剂量依赖性方式使SMMC-7721细胞的增殖下降和克隆形成减少,使细胞凋亡增加及细胞周期阻滞在G2/M期,同时增加失活cdc2表达,并导致cyclin GDC-0449 B1的积聚。结论雷公藤红素可显著抑制肝癌细胞SMMC-7721的增殖并促进细胞凋亡,对分裂周期相关蛋白调控导致的分裂阻滞可能是影响其对细胞凋亡和增殖作用的机制之一。
受体酪氨酸激酶c-Met即肝细胞生长因子HGF受体。HGF/c-Met信号通路在肿瘤形成、生长和转移过程中被频繁激活,因此,c-Met已成为抗癌药物研究中一个重要靶标。重点介绍近年来基于c-Met通路的抗癌药物研究进展。
雷公藤红素(celastrol)是一种从传统中药雷公藤根皮中提取出的三萜单体,具有显著的抗癌活性。它作为一种蛋白酶体抑制剂,能影响肿瘤细胞内多种信号通路,如抑制蛋白酶体、IKKα/β激酶、HSP90等,并能激活caspase3/7。本文就雷公藤红素诱导肿瘤细胞凋亡及其机制做一系统综述。
The HGF/c-Met pathway plays an important role in the proliferation, invasion, angiogenesis, and metastasis of tumors. With the successful development of small molecule c-Met Bafetinib kinase

inhibitors, this signal pathway has become the focus of oncology research. In this review, we discuss the basic mechanism, targeted therapy, and early results of clinical trials of the HGF/c-Met pathway.
目的分析c-Met基因在新疆哈萨克族(哈族)、汉族食管鳞癌患者中的表达及其与临床病理的相关性。方法收集2013年5月至2014年5月新疆医科大学附属肿瘤医院收治且手术切除的100例冰冻食管鳞状细胞癌组织以及配对对癌远端正常组织的标本,其中哈族50例,汉族50例。观察两组c-Met基因转录的m RNA的表达相关情况。结果在本次研究完成后我们发现,c-Met基因转录的m RNA在所有患者的食管鳞癌组织中共50例呈现阳性表达,其中汉族40例,哈族60例,配对癌远端的正常组织中6例呈现出阳性表达的情况,其中汉族2例,哈族4例,对于食管鳞癌组织及其配对的癌远端的正常组织相比,c-Met基因的表达呈现出明显增加的情况,并与肿瘤细胞的分化程度有较大的相关性。结论对于食管鳞癌患者而言,c-Met基因在部分的食管鳞癌的组织中会呈现出一种高表达的情况,同时与患者的性别、年龄以及肿瘤的发生部位并无显著的相关性,但与患者的肿瘤分化程度有着明显的相关性,同时c-Met的表达在哈族以及汉族患者的食管鳞癌中的表达差异无统计学意义。
Gastric cancer remains one among the leading causes of cancer-related deaths, regardless of its decreasing incidence and newly available treatment options. Most patients present at an advanced stage and are treated with upfront systemic chemotherapy. Those patients receiving first-line therapy may initially respond to treatment, but many of them relapse over time. In such condition, second-line treatment for disease progression remains the only available option.

05),计算各组MPCE在PCE中所占的比值,溶剂对照组及低剂量组与阴性对照相比差异均无显著性(P>0.05),中剂量组及高剂量组与阴性对照相比差异有统计学意义(P20%,表明该试验系统是可靠的。 结论：1.比较了三种给药途径,因为毒性和副作用小,故我们选择静脉为最终给药途径,为后续试验提供科学依据。 2.小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验结果表明,SNX-2112在一定剂量范围内对小鼠染色体无明显的损伤作用。 3.人外周血淋巴细胞微核试验结果表明,SNX-2112表现出一定的遗传毒性,但其诱变力明显低于MMC。 4.染色体畸变试验结果表明,可能是由于SNX-2112与秋水仙素具有很强烈的拮抗作用,导致试验组无法分析染色体畸变情况。
SNX-2112是近几年筛选出的一种新型Hsp90抑制剂,经体内、外实验证明SNX-2112具有良好的抗肿瘤作用,能显著延长荷瘤动物的生存期,是一种具有开发前景的抗肿瘤药物。 本研究主要进行了以下几方面的工作：1.建立了HPLC测定SNX-2112含量的方法。2.建立了SNX-2112在生物样品中的分离与测定方法。3.研究了SNX-2112的药代动力学。采用建立的SNX-2112生物样品测定方法进行了大鼠药代动力学实验,探讨了SNX-2112在大鼠体内动态变化的规律及其特点。

结果表明,SNX-2112在大鼠体内的动力学符合二室模型。单次给药2.5,5, 10mg/kg后,三个剂量组的浓度-时间曲线下面积(AUC)分别为：7.62±1.03,8.10±0.77,15.80±1.00 (μg/ml)*h;分布半衰期t1/2a分别为：0.63±0.09,0.38±0.03,0.51±0.06h；消除半衰期t1/2β分别为：9.96±4.32,10.43±4.06,10.41±4.38h。在分布实验中,采用HPLC法测定单次SNX-2112(10mg/kg)静脉注射给药后大鼠各组织中原形药物在4个不同时间点的浓度,其结果表明SNX-2112在体内分布较广泛而迅速,其中以肝分布最多。在排泄实验中,大鼠尾静脉注射SNX-2112(10mg/kg)后,用HPLC法测定表明,原形药物的排泄量依次为粪便>尿液>胆汁；本实验还测定了SNX-2112对大鼠肝药酶的影响。此外,本实验还用超滤法测得了SNX-2112与大鼠及人的血浆蛋白结合率,并对SNX-2112的代谢做了初步研究。以上实验为该化合物的临床研究提供了科学依据。
研究目的：食管鳞癌是一种常见的预后较差的胃肠道恶性肿瘤,尽管目前手术、放疗及化疗等手段不断改进,食管鳞癌患者的5年生存率仍不足30%。食管鳞癌预后主要与肿瘤侵犯的深度、转移淋巴结数目、远处转移与否等有明显相关性。除了这些临床病理因素外,目前用于预测食管鳞癌发生发展及预后有关的分子标记物研究也取得了很大进展,食管癌分子标记物可以进行食管癌早期检测或者区分食管鳞癌高风险及低风险病人以得到最佳治疗。PTEN

Camptothecin分子量 (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)又名TEP1或者MMAC1,位于染色体10q23.3, PTEN蛋白的脂类磷酸酶活性主要作用机制是可将3,4,5-三磷酸盐(PIP3)去磷酸化形成4,5-二磷酸盐(PIP2),进而抑制PIP3与PDK1/Akt的丝苏氨酸位点结合,此作用导致了Akt及其下游通路的激活受抑制。PTEN蛋白通过此拮抗PI3K/Akt信号通路而起到了肿瘤抑制作用,因此其被认为是重要的抑癌基因。目前很多研究表明PTEN selleck产品 (phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10)与前列腺癌、乳腺癌及脑恶性胶质瘤等有明显相关性,但是PTEN在食管鳞癌中的表达情况及其与食管鳞癌患者预后的关系研究仍存在矛盾的结论,仍需进一步的研究证实其相关性。除此之外,PTEN失表达与食管鳞癌患者术后淋巴结转移复发关系目前仍无任何报道。PTEN基因启动子上具有富含CpG岛的区域,为DNA甲基化提供了一种可能。目前多项研究表明PTEN启动子的甲基化与多种肿瘤组织中的PTEN蛋白低表达有明显相关性,例如低分化的脑胶质瘤、黑色素瘤及肺癌等中均发现PTEN启动子甲基化是参与PTEN表达降低的一种机制。但是目前关于PTEN甲基化在食管鳞癌中的报道较少,仅有Pan研究了哈萨克斯坦族的食管鳞癌病人的甲基化情况,其发现PTEN甲基化水平在食管鳞癌病人(中位甲基化率10%)中明显高于正常人(中位甲基化率6.0%),男性食管鳞癌病人的PTEN甲基化水平明显高于女性,同时PTEN甲基化水平与食管鳞癌的淋巴结转移及肿瘤分化程度有关(p0.05)；慢病毒稳定抑制PTEN表达的食管鳞癌细胞系相比于阴性对照组细胞系的细胞增殖速度、细胞迁徙、细胞侵袭能力明显增强(p<0.05),裸鼠体内移植瘤生长实验表明稳定抑制PTEN表达后移植瘤的生长速度明显增强(p
研究背景

点击此处 慢性髓性白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一种发生于造血干细胞水平的、常见的血液系统恶性克隆增生性疾病,其分为慢性期(chronic phase, CP)、加速期(accelerated phase, AP)、急变期(blastic phase, BP)三期。Phl染色体是CML的特征性细胞遗传学改变,其是由t(9；22)(q34；q11)染色体易位形成的,即9号染色体的abl原癌基因移至22号染色体的bcr断裂点形成bcr-abl融合基因并表达bcr-abl融合蛋白。该bcr-abl融合蛋白具有很强的酪氨酸激酶活性,能够持续不断的激活下游增殖信号转导通路,促进细胞的增殖和存活,抑制细胞凋亡,并引起正常骨髓前体细胞的恶性转化。伊马替尼(Imatinib,IM)是第一代以bcr-abl融合蛋白为靶目标的分子靶向药物,它已成为治疗CML的一线药物。但在伊马替尼(IM)时代之前,干扰素α是治疗慢性髓性白血病慢性期(CML-CP)的一线药物。国内外均有文献报道,应用干扰素α治疗CML-CP患者能让少部分患者获得细胞遗传学及分子生物学缓解,改善长期生存,但是绝大部分患者不能获益或者因不能耐受药物毒副反应而终止治疗。目前,在我国CML患者发病率占总体白血病患者的20%左右,是一种很常见的恶性血液病,发病年龄在中老年人居多,IM时代之前多数患者中位生存期为3-4年,发生急变后预后极差。在一些偏远山区或者低收入家庭中,由于经济条件等因素限制,国内仍有部分患者选择干扰素α作为一线治疗；其中一些患者干扰素α治疗失败或者不耐受后再选择伊马替尼。有关伊马替尼治疗干扰素a失败或者不耐受患者的疗效如何,以及IM治疗新诊断CML组与干扰素失败组CML疗效差异程度,国内均无系统报道。本文回顾性分析和比较了伊马替尼治疗新诊断和干扰素α治疗失败的CML患者的疗效差异情况以及毒副作用,以期为临床治疗策略的制定提供依据。 目的 1.